жаңылыктар

Кахексия - арыктоо, булчуңдардын жана май ткандарынын атрофиясы жана системалуу сезгенүүсү менен мүнөздөлүүчү системалуу оору. Кахексия рак менен ооругандардын өлүмүнүн негизги себептеринин бири болуп саналат. Рак менен ооругандардын кахексия оорусу 25%тен 70%ке чейин жетиши мүмкүн жана жыл сайын дүйнө жүзү боюнча 9 миллионго жакын адам кахексиядан жабыркайт, алардын 80% диагноз коюлгандан кийин бир жылдын ичинде өлөт деп болжолдонууда. Мындан тышкары, кахексия пациенттин жашоо сапатына (QOL) олуттуу таасирин тийгизет жана дарылоого байланыштуу уулуулукту күчөтөт.

Кахексияга эффективдүү кийлигишүү рак менен ооругандардын жашоо сапатын жана прогнозун жакшыртуу үчүн чоң мааниге ээ. Бирок, кахексиянын патофизиологиялык механизмдерин изилдөөдө кандайдыр бир прогресске карабастан, мүмкүн болгон механизмдердин негизинде иштелип чыккан көптөгөн препараттар жарым-жартылай гана эффективдүү же натыйжасыз. Учурда АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген натыйжалуу дарылоо жок.

Кахексия (ысырап кылуу синдрому) рактын көптөгөн түрлөрү менен ооруган бейтаптарда кеңири таралган, көбүнчө арыктоо, булчуңдардын арыктоосу, жашоо сапатынын төмөндөшү, функциянын начарлашы жана жашоонун кыскарышына алып келет. Эл аралык макулдашылган стандарттарга ылайык, бул мультифакториялык синдром дене салмагынын индекси (BMI, салмагы [кг] бою [м] чарчыга бөлүнгөн) 20дан аз же саркопения менен ооруган бейтаптарда алты айдын ичинде 5%дан ашык салмак жоготуу же 2%дан ашык салмак жоготуу катары аныкталат. Учурда Америка Кошмо Штаттарында жана Европада рактын кахексиясын дарылоо үчүн атайын дарылар бекитилген эмес, натыйжада дарылоонун мүмкүнчүлүктөрү чектелүү.
өнүккөн рак менен ооруган бейтаптардын табитти жана салмагын жакшыртуу үчүн аз дозада оланзапинди сунуш кылган акыркы көрсөтмөлөр негизинен бир борбордогу изилдөөнүн натыйжаларына негизделген. Мындан тышкары, прогестерондун аналогдорун же глюкокортикоиддерди кыска мөөнөттүү пайдалануу чектелген пайда алып келиши мүмкүн, бирок терс терс таасирлердин пайда болуу коркунучу бар (мисалы, тромбоэмболия менен байланышкан прогестеронду колдонуу). Башка дары-дармектердин клиникалык сыноолору жөнгө салуучу органдардын уруксатын алуу үчүн жетиштүү эффективдүүлүктү көрсөтө алган жок. Анаморин (өсүү гормонун чыгаруучу пептиддердин оозеки версиясы) рактын кахексиясын дарылоо үчүн Японияда бекитилген болсо да, дары дененин курамын белгилүү бир деңгээлде гана жогорулатып, кармагычтын күчүн жакшыртпаган жана акыры АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес. Рак кахексиясын коопсуз, натыйжалуу жана максаттуу дарылоого шашылыш муктаждык бар.
Өсүштүн дифференциация фактору 15 (GDF-15) арткы мээдеги глиядан келип чыккан нейротрофиялык фактордун үй-бүлөлүк рецепторунун альфа сымал протеин (GFRAL) менен байланышкан стресстен келип чыккан цитокин. GDF-15-GFRAL жолу анорексия жана салмакты жөнгө салуунун негизги жөнгө салуучусу катары аныкталган жана кахексиянын патогенезинде роль ойнойт. Жаныбарлардын моделдеринде GDF-15 кахексияга алып келиши мүмкүн, ал эми GDF-15тин бөгөт коюусу бул симптомду басаңдата алат. Мындан тышкары, рак менен ооруган бейтаптарда GDF-15тин жогорулашы дене салмагынын жана скелет булчуңдарынын азайышы, күчтүн азайышы жана жашоонун кыскарышы менен байланыштуу, бул GDF-15тин потенциалдуу терапиялык максат катары маанисин баса белгилейт.
ponsegromab (PF-06946860) айлануудагы GDF-15 менен байланышууга жөндөмдүү, жогорку тандалма гумандаштырылган моноклоналдык антитело, ошону менен анын GFRAL рецептору менен өз ара аракеттенүүсүн токтотот. Кичинекей ачык этикеткалуу фаза 1b сыноосунда, рак кахексиясы жана көтөрүлгөн GDF-15 деңгээли менен ооруган 10 бейтап понсегромаб менен дарыланып, салмагы, табити жана физикалык активдүүлүгү жакшырганын көрсөттү, ал эми сыворотка GDF-15 деңгээли тоскоол болгон жана терс окуялар аз болгон. Мунун негизинде биз GDF-15 оорунун негизги патогенези деген гипотезаны текшерүү үчүн, плацебо менен салыштырганда, рак кахексиясы менен ооруган бейтаптарда понсегромабдын коопсуздугун жана натыйжалуулугун баалоо үчүн 2-фазалык клиникалык сыноо өткөрдүк.
Изилдөө рак менен байланышкан кахексия менен ооруган бойго жеткен бейтаптарды камтыган (кичинекей эмес клеткалык өпкө рагы, уйку безинин рагы же колоректалдык рагы) сарысудагы GDF-15 деңгээли 1500 пг/мл кем эмес, Чыгыш шишик консорциумунун (ECOG) фитнес статусунун упайы ≤3, жана жашоо узактыгы 4 айдан кем эмес.
Катталган бейтаптар 1:1:1 катышында ар бир 4 жумада 3 доза понсегромаб 100 мг, 200 мг же 400 мг же плацебо алуу үчүн туш келди дайындалган. Негизги акыркы чекит 12 жумадагы баштапкы көрсөткүчкө салыштырмалуу дене салмагынын өзгөрүшү болду. Негизги экинчилик акыркы чекит анорексия кахексиясынын суб-шкаласынын (FAACT-ACS) баллынын баштапкы деңгээлинен өзгөрүшү, анорексия кахексиясы үчүн терапиялык функцияга баа берүү болду. Башка кошумча акыркы чекиттерге рак менен байланышкан кахексия симптомдорунун күндөлүк упайлары, физикалык активдүүлүктүн баштапкы өзгөрүүлөрү жана кийилүүчү санариптик ден соолук аппараттары менен өлчөнгөн басуунун акыркы чекиттери камтылган. Минималдуу эскирүү убактысынын талаптары алдын ала белгиленет. Коопсуздукту баалоодо дарылоо учурундагы жагымсыз окуялардын саны, лабораториялык изилдөөлөрдүн натыйжалары, маанилүү көрсөткүчтөр жана электрокардиограммалар камтылган. Изилдөө акыркы чекиттери системалуу скелет булчуң менен байланышкан бел скелет булчуң индексинин (скелет булчуңдарынын аянты бийиктиги чарчыга бөлүнгөн) баштапкы өзгөрүүлөрдү камтыды.

Жалпысынан 187 бейтап понсегромабды 100 мг (46 пациент), 200 мг (46 пациент), 400 мг (50 бейтап) же плацебо (45 бейтап) алуу үчүн туш келди дайындалган. Жетимиш төрт (40 пайыз) өпкөнүн майда эмес клеткалык рагы, 59 (32 пайыз) уйку безинин рагы жана 54 (29 пайыз) колоректалдык рагы менен ооруган.
100 мг, 200 мг жана 400 мг топтор менен плацебо ортосундагы айырмалар тиешелүүлүгүнө жараша 1,22 кг, 1,92 кг жана 2,81 кг болгон.

Сүрөттө понсегромаб жана плацебо топторундагы рак кахексиясы менен ооруган бейтаптар үчүн негизги акыркы чекит (дене салмагынын баштапкы деңгээлден 12 жумага чейин өзгөрүшү) көрсөтүлгөн. Өлүмдүн атаандаштык тобокелдигин жана дарылоону үзгүлтүккө учуратуу сыяктуу башка катарлаш болгон окуяларды жөнгө салгандан кийин, негизги акыркы чекит Байезиан биргелешкен узунунан талдоодон алынган 12-жумадагы натыйжаларды колдонуу менен стратификацияланган Emax модели менен талданды (солдо). Негизги акыркы чекиттер да ушундай эле жол менен анализденип, иш жүзүндө дарылоо үчүн болжолдуу максаттарды колдонуу менен талданышты, мында бардык параллелдүү окуялардан кийинки байкоолор кыскартылды (оң сүрөт). Ишеним аралыгы (макалада көрсөтүлгөн

400 мг понсегромабдын дене салмагына тийгизген таасири алдын ала белгиленген негизги подгруппаларда, анын ичинде рак түрү, кан сары суусунун GDF-15 деңгээлиндеги квартиль, платина негизиндеги химиотерапиянын таасири, BMI жана баштапкы системалык сезгенүү боюнча ырааттуу болгон. Салмагын өзгөртүү 12 жумада GDF-15 бөгөт коюу менен шайкеш болгон.

Негизги подгруппаларды тандоо дарылоо стратегиясынын болжолдуу максатынын негизинде өлүмдүн атаандаштык тобокелдигин жөнгө салгандан кийин жүргүзүлгөн пост-хок Байезиялык биргелешкен узунунан талдоого негизделген. Ишенимдүүлүк интервалдары бир нече түзөтүүлөрсүз гипотезаны текшерүүнүн ордуна колдонулбашы керек. BMI дене массасынын индексин, CRP C-реактивдүү протеинди жана GDF-15 өсүштүн дифференциация факторун 15 билдирет.
Баштапкы учурда, понсегромаб 200 мг тобунда бейтаптардын жогорку үлүшү аппетиттин төмөндөшү байкалган эмес; Плацебо менен салыштырганда, ponsegromab 100 мг жана 400 мг топторундагы бейтаптар 12 жумада баштапкы көрсөткүчтөн аппетиттин жакшырганын, тиешелүүлүгүнө жараша FAACT-ACS упайларынын 4,12 жана 4,5077 көбөйгөнүн билдиришти. FAACT-ACS упайларында 200 мг тобу менен плацебо тобунун ортосунда олуттуу айырма болгон эмес.
Улам алдын ала көрсөтүлгөн эскирүү убакыт талаптары жана түзмөк маселелери, 59 жана 68 бейтаптар, тиешелүүлүгүнө жараша, физикалык иш-аракет жана басуу акыркы чекиттери баштапкы салыштырмалуу өзгөрүүлөр жөнүндө маалыматтарды берген. Бул бейтаптардын арасында, плацебо тобуна салыштырганда, 400 мг топтогу бейтаптар 12 жумада жалпы активдүүлүктүн жогорулашына ээ болгон, күнүнө отурукташкан эмес физикалык активдүүлүк 72 мүнөткө көбөйгөн. Мындан тышкары, 400 мг тобу, ошондой эле жума 12 бел скелет булчуң индексинин өсүшү болгон.
Понсегромаб тобунда жагымсыз окуялардын пайда болушу плацебо тобундагы 80% менен салыштырганда 70% түздү жана бир эле учурда системалуу антиракка каршы терапияны алган бейтаптардын 90%ында болгон. Понсегромаб тобунда жүрөк айлануу жана кусуу азыраак болгон.