жаңылыктар

Быйылкы Lasker Негизги Медициналык Изилдөө Сыйлыгы Демис Хассабис менен Джон Жамперге аминокислоталардын биринчи тартиптеги ырааттуулугуна негизделген белоктордун үч өлчөмдүү түзүлүшүн болжолдоочу AlphaFold жасалма интеллект системасын түзүүгө кошкон салымы үчүн ыйгарылды.

Алардын натыйжалары илимий коомчулукту көптөн бери түйшөлткөн көйгөйдү чечип, биомедициналык чөйрөдө изилдөөлөрдү тездетүүгө жол ачат. Белоктор оорунун өнүгүшүндө негизги ролду ойнойт: Альцгеймер оорусунда алар бүктөлүп, биригет; Рак оорусунда алардын жөнгө салуу функциясы жоголот; Тубаса зат алмашуунун бузулушунда алар иштебей калат; Муковисцидоздо алар клетканын туура эмес мейкиндигине кирет. Бул ооруну пайда кылган көптөгөн механизмдердин бир нечеси гана. Протеин структурасынын деталдаштырылган моделдери атомдук конфигурацияларды камсыздай алат, жогорку жакындыктагы молекулалардын дизайнын же тандоосун башкарат жана дары-дармектердин ачылышын тездетет.

Белоктун структуралары көбүнчө рентгендик кристаллография, ядролук магниттик резонанс жана крио-электрондук микроскопия аркылуу аныкталат. Бул ыкмалар кымбат жана убакытты талап кылат. Мунун натыйжасында 200 000ге жакын структуралык маалыматтары бар 3D протеин структурасынын учурдагы маалымат базалары түзүлөт, ал эми ДНК секвенирлөө технологиясы 8 миллиондон ашык протеин тизмегин чыгарды. 1960-жылдары Анфинсен жана башкалар. аминокислоталардын 1D ырааттуулугу өзүнөн-өзү жана кайра-кайра бүктөлүп, функционалдык үч өлчөмдүү конформацияга (Figure 1A) жана молекулярдык "шаперондор" бул процессти тездетип, жеңилдете аларын аныкташкан. Бул байкоолор молекулярдык биологиядагы 60 жылдык кыйынчылыкка алып келет: аминокислоталардын 1D ырааттуулугунан белоктордун 3D структурасын болжолдоо. Адам геномунун долбоорунун ийгилиги менен биздин 1D аминокислота ырааттуулугун алуу жөндөмүбүз абдан жакшырды жана бул маселе дагы актуалдуу болуп калды.

Белок структураларын алдын ала айтуу бир нече себептерден улам кыйын. Биринчиден, ар бир аминокислотадагы ар бир атомдун мүмкүн болгон үч өлчөмдүү позициялары көп изилдөөнү талап кылат. Экинчиден, белоктор атомдорду эффективдүү конфигурациялоо үчүн химиялык түзүлүшүндөгү толуктоолорду максималдуу түрдө колдонушат. Белоктордо, адатта, суутек байланышынын "акцепторуна" жакын болушу керек болгон жүздөгөн суутек байланыш "донорлору" (көбүнчө кычкылтек) болгондуктан (көбүнчө азот суутек менен байланышкан), дээрлик ар бир донор акцепторго жакын болгон конформацияларды табуу абдан кыйын болушу мүмкүн. Үчүнчүдөн, эксперименталдык методдорду окутуу үчүн чектелген мисалдар бар, ошондуктан тиешелүү протеиндердин эволюциясы жөнүндө маалыматты колдонуу менен 1D ырааттуулугунун негизинде аминокислоталардын потенциалдуу үч өлчөмдүү өз ара аракеттенүүсүн түшүнүү зарыл.

Физика биринчи жолу эң жакшы конформацияны издөөдө атомдордун өз ара аракеттенүүсүн моделдөө үчүн колдонулган жана белоктордун түзүлүшүн болжолдоо ыкмасы иштелип чыккан. Карплус, Левитт жана Уоршель 2013-жылы химия боюнча Нобель сыйлыгына протеиндерди компьютердик симуляциялоо боюнча жасаган иштери үчүн татыктуу болушкан. Бирок, физикага негизделген методдор эсептөө жагынан кымбат жана болжолдуу иштетүүнү талап кылат, ошондуктан так үч өлчөмдүү структураларды алдын ала айтуу мүмкүн эмес. Дагы бир “билимге негизделген” ыкма – бул жасалма интеллект жана машина үйрөнүү (AI-ML) аркылуу моделдерди окутуу үчүн белгилүү структуралардын жана ырааттуулуктардын маалымат базасын колдонуу. Хассабис жана Джампер физиканын да, AI-MLнин да элементтерин колдонушат, бирок ыкманын жаңычылдыгы жана секириктери биринчи кезекте AI-MLден келип чыгат. Эки изилдөөчү AlphaFold түзүү үчүн ири коомдук маалымат базаларын өнөр жайлык деңгээлдеги эсептөө ресурстары менен чыгармачылык менен айкалыштырышкан.

Алар структуралык болжолдоо табышмакты "чечишкен" деп кайдан билебиз? 1994-жылы структуралык болжолдоонун жүрүшүнө көз салуу үчүн эки жылда бир жолугуп турган Структураны болжолдоону критикалык баалоо (CASP) конкурсу түзүлгөн. Окумуштуулар түзүлүшү жакында чечилген, бирок натыйжалары азырынча жарыялана элек белоктун 1D ырааттуулугу менен бөлүшүшөт. Болжолдоочу үч өлчөмдүү структураны ушул 1D ырааттуулугунун жардамы менен болжолдойт, ал эми баалоочу болжолдонгон натыйжалардын сапатын экспериментист (баалоочуга гана берилет) берген үч өлчөмдүү структура менен салыштыруу аркылуу өз алдынча баалайт. CASP чыныгы сокур текшерүүлөрдү жүргүзөт жана методологиялык инновациялар менен байланышкан мезгил-мезгили менен аткаруу секириктерин жазат. 2020-жылы CASP 14-конференциясында AlphaFold прогнозунун натыйжалары аткарууда ушунчалык секирик болгонун көрсөтүп, уюштуруучулар 3D түзүмүн болжолдоо маселеси чечилгенин жарыялашты: көпчүлүк божомолдордун тактыгы эксперименталдык өлчөөлөрдүн тактыгына жакын болду.

Кеңири мааниге ээ, Хассабис менен Джампердин иши AI-ML илимди кантип өзгөртө аларын ынанымдуу көрсөтүп турат. Анын изилдөөлөрү AI-ML бир нече маалымат булактарынан татаал илимий гипотезаларды түзө аларын, көңүл буруу механизмдери (ChatGPTдегидей) маалымат булактарындагы негизги көз карандылыктарды жана корреляцияларды ача аларын жана AI-ML анын натыйжаларынын сапатын өз алдынча соттой аларын көрсөтүп турат. AI-ML негизинен илим менен алектенет.