жаңылыктар

Чакан эмес клеткалык өпкө рагы (КСКК) өпкө рагынын жалпы санынын болжол менен 80%-85% түзөт, жана хирургиялык резекция алгачкы УКСКны радикалдуу дарылоонун эң эффективдүү каражаты болуп саналат. Бирок, операциядан кийинки химиотерапиядан кийин рецидивдин 15%га азайышы жана 5 жылдык жашоонун 5%га жакшыруусу менен чоң канааттандырылбаган клиникалык муктаждык бар.

NSCLC үчүн периоперациялык иммунотерапия акыркы жылдарда жаңы изилдөө очогу болуп саналат жана бир катар 3 фазадагы рандомизацияланган контролдонуучу сыноолордун натыйжалары периоперациялык иммунотерапиянын маанилүү позициясын түздү.

Өпкөнүн кичинекей клеткалуу эмес рак оорусуна чалдыккан бейтаптар үчүн иммунотерапия акыркы жылдарда олуттуу прогресске жетишти жана бул дарылоо стратегиясы бейтаптардын жашоосун узартып гана койбостон, салттуу хирургияга эффективдүү кошумча болуп, жашоонун сапатын жакшыртат.

Иммунотерапия качан берилгендигине жараша, оперативдүү алгачкы стадиядагы КСКККны дарылоодо иммунотерапиянын үч негизги модели бар:

1. Жалгыз неоадъювант иммунотерапия: Иммунотерапия шишиктин көлөмүн азайтуу жана кайталануу коркунучун азайтуу үчүн хирургиялык операциянын алдында жүргүзүлөт. CheckMate 816 изилдөөсү [1] химиотерапия менен айкалышкан иммунотерапия бир гана химиотерапияга салыштырмалуу неоадъювант фазасында окуясыз жашоону (EFS) кыйла жакшыртканын көрсөттү. Мындан тышкары, неоадъюванттык иммунотерапия ошондой эле бейтаптардын патологиялык толук жооп ылдамдыгын (pCR) жакшыртуу, ошону менен операциядан кийинки кайталануу ыктымалдыгын азайтат, ал эми кайталануу ылдамдыгын азайтышы мүмкүн.
2. Периоперациялык иммунотерапия (неоадъювант + адъювант) : Бул режимде иммунотерапия хирургиялык операцияга чейин жана операциядан кийин анын шишикке каршы эффектин максималдаштыруу жана операциядан кийинки минималдуу калдыктарды жок кылуу үчүн жүргүзүлөт. Бул дарылоо моделинин негизги максаты неоадъювант (операцияга чейинки) жана адъюванттык (операциядан кийинки) этаптарда иммунотерапияны айкалыштыруу аркылуу шишик менен ооруган бейтаптардын узак мөөнөттүү жашоо жана айыктыруу курсун жакшыртуу болуп саналат. Keykeynote 671 бул моделдин өкүлү болуп саналат [2]. Оң EFS жана OS акыркы чекиттери бар жалгыз рандомизацияланган контролдонуучу сыноо (RCT) катары, ал периоперациялык түрдө резекциялануучу Ⅱ, ⅢA жана ⅢB (N2) NSCLC бейтаптарында химиотерапия менен айкалышкан пализумабдын натыйжалуулугун баалады. жалгыз химиотерапия менен салыштырганда, химиотерапия менен айкалышкан pembrolizumab 2,5 жылга медианалык EFS узартылган жана 41% га оору прогрессия, кайталануу, же өлүм коркунучун азайткан; KEYNOTE-671 ошондой эле резекциялануучу NSCLCде жалпы жашоонун (ОС) пайдасын көрсөткөн биринчи иммунотерапия изилдөөсү болгон, өлүм коркунучун 28% төмөндөткөн (HR, 0,72), оперативдүү эрте стадиядагы NSCLC үчүн неоадъювант жана адъювант иммунотерапиядагы маанилүү этап.

3. Жалгыз адъюванттык иммунотерапия: Бул режимде бейтаптар хирургиялык операцияга чейин дары-дармек менен дарыланышкан эмес, хирургиялык операциядан кийин калган шишиктердин кайталанышын алдын алуу үчүн иммундук дарылар колдонулган, бул рецидив коркунучу жогору бейтаптар үчүн ылайыктуу. IMpower010 изилдөөсү IIIA (AJCC 7-басылышы) NSCLC [3] толугу менен резекцияланган IB стадиясы бар пациенттерде операциядан кийинки адъювант аттилизумабдын эффективдүүлүгүн баалады [3]. Натыйжалар көрсөткөндөй, аттилизумаб менен кошумча терапия ⅱА стадиясында PD-L1 позитивдүү пациенттерде оорусуз жашоону (DFS) кыйла узарткан. Мындан тышкары, KEYNOTE-091/PEARLS изилдөөсү IB стадиясынан IIIAга чейинки NSCLC [4] менен толук резекцияланган пациенттерде пембролизумабдын кошумча терапия катары таасирин баалады. Pabolizumab олуттуу жалпы калктын (HR, 0.76) узартылган, бир медианасы DFS Паболизумаб тобунда 53.6 ай жана плацебо тобунда 42 ай. PD-L1 шишик пропорция упай (TPS) ≥50% менен ооругандардын подгруппасында, DFS Pabolizumab тобунда узартылган болсо да, эки топтун ортосундагы айырма салыштырмалуу кичинекей үлгү көлөмүнө байланыштуу статистикалык жактан маанилүү болгон эмес, жана ырастоо үчүн узак байкоо жүргүзүү зарыл.

Иммунотерапия башка дары-дармектер менен айкалыштырылабы же терапиялык чаралар жана айкалыштыруу режими боюнча неоаадъюванттык иммунотерапия жана адъюванттык иммунотерапия программасы төмөнкү үч негизги режимге бөлүнөт:

1. Single иммунотерапия: терапиянын бул түрү, мисалы, LCMC3 [5], IMpower010 [3], KEYNOTE-091/PEARLS [4], BR.31 [6] жана ANVIL [7] сыяктуу изилдөөлөрдү камтыйт, (жаңы) жардамчы терапия катары бирдиктүү иммунотерапия дары колдонуу менен мүнөздөлөт.
2. Иммунотерапия менен химиотерапиянын айкалышы: Мындай изилдөөлөргө KEYNOTE-671 [2], CheckMate 77T [8], AEGEAN [9], RATIONALE-315 [10], Neotorch [11] жана IMpower030 [12] кирет. Бул изилдөөлөр периоперациялык мезгилде иммунотерапия менен химиотерапияны айкалыштыруу эффекттерин карап чыгышты.
3. Иммунотерапиянын башка дарылоо режимдери менен айкалышы: (1) Башка иммундук дарылар менен айкалышы: Мисалы, цитотоксикалык Т-лимфоцит менен байланышкан антиген 4 (CTLA-4) NEOSTAR тестинде [13] бириктирилген, лимфоциттердин активдештирүү гени 3 (LAG-3) антитело менен айкалышкан. [14], жана Т-клетканын иммуноглобулин жана ITIM структуралары SKYSCRAPER 15 тестинде айкалыштырылды. TIGIT антитело айкалышы [15] сыяктуу изилдөөлөр иммундук дарылардын айкалышы аркылуу шишикке каршы таасирди күчөттү. (2) радиотерапия менен айкалыштырылган: мисалы, стереотактикалык радиотерапия (SBRT) менен айкалышкан дувалиумаб алгачкы NSCLC [16] терапиялык таасирин күчөтүү үчүн иштелип чыккан; (3) Анти-ангиогендик дарылар менен айкалышы: Мисалы, EAST ENERGY изилдөөсү [17] рамумабдын иммунотерапия менен айкалышкан синергетикалык таасирин изилдеген. Иммунотерапиянын бир нече режимдерин изилдөө операциядан кийинки мезгилде иммунотерапияны колдонуу механизми дагы эле толук түшүнүлө электигин көрсөтөт. Иммунотерапия периоперациялык дарылоодо оң натыйжаларды көрсөтсө да, химиотерапия, нурлануу терапиясы, антиангиогендик терапия жана CTLA-4, LAG-3 жана TIGIT сыяктуу башка иммундук текшерүү пунктунун ингибиторлорун айкалыштыруу менен, изилдөөчүлөр иммунотерапиянын натыйжалуулугун андан ары жогорулатууга үмүттөнүшөт.

Операктивдүү эрте NSCLC үчүн иммунотерапиянын оптималдуу режими боюнча эч кандай корутунду жок, айрыкча периоперациялык иммунотерапия жалгыз неоадъювант иммунотерапия менен салыштырылат жана кошумча адъювант иммунотерапия олуттуу кошумча эффекттерди бере алабы, дагы эле түз салыштырма сыноолордун натыйжалары жетишсиз.
Форде жана башкалар. рандомизацияланган көзөмөлдөнгөн сыноолордун таасирин имитациялоо үчүн чалгындоо ыктуулук упайынын салмактуу анализин колдонду жана бул факторлордун чаташтыруучу таасирин азайтуу үчүн ар кандай изилдөө популяцияларынын арасында базалык демографиялык жана оорунун мүнөздөмөлөрүн тууралап, CheckMate 816 [1] жана CheckMate 77T [8] натыйжаларын салыштырууга болот. Орточо байкоо убактысы тиешелүүлүгүнө жараша 29,5 ай (CheckMate 816) жана 33,3 ай (CheckMate 77T) болгон, бул EFS жана башка негизги натыйжалуулуктун чараларын байкоо үчүн жетиштүү убакытты камсыз кылат.
Салмактуу анализде, EFSдин HR көрсөткүчү 0,61 (95% CI, 0,39дан 0,97ге чейин) болгон, бул периоперативдик набулиумабдын биргелешкен химиотерапия тобунда (CheckMate 77T режими) неоадъювант айкалышкан nabuliumabther6Ma188 тобуна салыштырмалуу кайталануу же өлүм коркунучу 39% га төмөн болгон. Периоперациялык nebuliuzumab плюс химиотерапия тобу бардык бейтаптарда баштапкы этапта бир аз пайда көрсөттү, ал эми таасири 1% дан аз шишик PD-L1 экспрессиясы бар бейтаптарда айкыныраак болгон (кайталануу же өлүм коркунучу 49%га кыскарган). Мындан тышкары, pCR жетише албаган бейтаптар үчүн, perioperative nabuliumab айкалышкан химиотерапия тобу неоадъювант nabuliumab айкалышкан химиотерапия тобуна караганда EFS көбүрөөк пайда көрсөттү (кайталануу же өлүм коркунучун 35% кыскартуу). Бул жыйынтыктар perioperative иммунотерапия модели, айрыкча, баштапкы дарылоодон кийин PD-L1 туюнтма жана шишик калдыктары менен ооруган бейтаптарда жалгыз неоадъювант иммунотерапия моделине караганда көбүрөөк пайдалуу экенин көрсөтүп турат.
Бирок, кээ бир кыйыр салыштыруулар (мисалы, мета-анализдер) неоадъюванттык иммунотерапия жана периоперациялык иммунотерапия [18] ортосунда жашоонун олуттуу айырмасын көрсөткөн эмес. Пациенттин жеке маалыматтарына негизделген мета-анализ периоперациялык иммунотерапия жана неоадъюванттык иммунотерапиянын операцияга жарамдуу алгачкы стадиядагы NSCLC менен ооруган бейтаптардагы pCR жана ПТР эмес подгруппаларда EFS боюнча окшош натыйжалары бар экенин көрсөттү [19]. Мындан тышкары, жардамчы иммунотерапия фазасынын салымы, айрыкча бейтаптар pCR жеткенден кийин, клиникада талаштуу пункт бойдон калууда.
Жакында АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгынын (FDA) онкологиялык дарылар боюнча консультациялык комитети бул маселени талкуулап, адъюванттык иммунотерапиянын өзгөчө ролу дагы эле түшүнүксүз экенин баса белгиледи [20]. Төмөнкүлөр талкууланды: (1) Дарылоонун ар бир этабынын кесепеттерин айырмалоо кыйын: периоперациялык программа неоадъювант жана адъювант деген эки фазадан тургандыктан, ар бир фазанын жалпы эффектке кошкон жеке салымын аныктоо кыйынга турат, бул кайсы фаза критикалык экенин аныктоону кыйындатат, же эки фазаны бир эле учурда жүргүзүү керекпи; (2) Ашыкча дарылоо мүмкүнчүлүгү: эгерде иммунотерапия дарылоонун эки фазасына тең катышса, ал пациенттерге ашыкча дарылоону алып келиши мүмкүн жана терс таасирлердин пайда болуу коркунучун күчөтүшү мүмкүн; (3) Дарылоо жүгүн жогорулатуу: жардамчы дарылоо баскычында кошумча дарылоо жалпы натыйжалуулугуна анын салымы тууралуу белгисиздик бар, өзгөчө, бейтаптар үчүн жогорку дарылоо жүгүн алып келиши мүмкүн. Жогорудагы талаш-тартыштарга жооп катары, так тыянак чыгаруу үчүн, келечекте андан ары текшерүү үчүн катуураак иштелип чыккан рандомизацияланган контролдонуучу сыноолор керек.