жаңылыктар

Химерикалык антиген кабылдагыч (CAR) Т-клетка терапиясы кайталануучу же отко чыдамдуу гематологиялык залалдуу ооруларды дарылоонун маанилүү ыкмасы болуп калды. Учурда Америка Кошмо Штаттарында рыногуна бекитилген алты авто-CAR T продуктулары бар, ал эми Кытайда төрт CAR-T өнүмдөрү тизмеленген. Мындан тышкары, ар кандай аутологиялык жана аллогендик CAR-T продуктулары иштелип чыгууда. Бул кийинки муундагы өнүмдөрү менен фармацевтикалык компаниялар катуу шишиктерди бутага алуу менен гематологиялык залалдуу ооруларды дарылоонун натыйжалуулугун жана коопсуздугун жогорулатуу үчүн иштеп жатышат. CAR Т клеткалары ошондой эле аутоиммундук оорулар сыяктуу зыяндуу эмес ооруларды дарылоо үчүн иштелип чыккан.

CAR T баасы жогору (азыркы учурда АКШда CAR T/ CAR баасы 370 000ден 530 000 АКШ долларын түзөт, ал эми Кытайдагы эң арзан CAR-T продукциясы 999 000 юань/унааны түзөт). Андан тышкары, катуу уулуу реакциялардын (өзгөчө 3/4 даражадагы иммуноэффектордук клетка менен байланышкан нейротоксикалык синдрому [ICANS] жана цитокиндерди бөлүп чыгаруу синдрому [CRS]) жогорку инциденти аз жана орто кирешелүү адамдардын CAR T клетка терапиясын алуусу үчүн негизги тоскоолдук болуп калды.

Жакында Индиянын Мумбай технологиялык институту жана Мумбай Тата мемориалдык ооруканасы жаңы гумандаштырылган CD19 CAR T продуктусун (NexCAR19) иштеп чыгуу үчүн кызматташууда, анын натыйжалуулугу учурдагы өнүмдөрдүн окшош, бирок жакшыраак коопсуздук, эң негизгиси, баасы Америка Кошмо Штаттарынын окшош буюмдарынын ондон бир бөлүгүн гана түзөт.

АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген алты CAR T терапиясынын төртөө сыяктуу, NexCAR19 да CD19га багытталган. Бирок, Америка Кошмо Штаттарында коммерциялык жактан бекитилген продуктыларда CARдын аягындагы антитело фрагменти, адатта, чычкандардан келип чыгат, бул анын туруктуулугун чектейт, анткени иммундук система аны чет өлкөлүк катары таанып, акыры аны тазалайт. NexCAR19 чычкандын антителосунун учуна адамдын протеин кошот.

Лабораториялык изилдөөлөр көрсөткөндөй, "гумандаштырылган" Автоунаалардын шишикке каршы активдүүлүгү, чычкандардан жасалган унаалар менен салыштырууга болот, бирок индукцияланган цитокиндердин өндүрүшүнүн деңгээли төмөн. Натыйжада, бейтаптар CAR T терапиясын алгандан кийин оор CRS иштеп чыгуу коркунучу азаят, бул коопсуздук жакшырды дегенди билдирет.

Чыгымдарды төмөндөтүү үчүн NexCAR19 изилдөө тобу продуктуну толугу менен Индияда иштеп чыгып, сынап, өндүргөн, ал жерде жумушчу күчү кирешеси жогору өлкөлөргө караганда арзан.
Т-клеткаларга CAR киргизүү үчүн изилдөөчүлөр көбүнчө lentiviruses колдонушат, бирок lentiviruses кымбат. Америка Кошмо Штаттарында 50 кишилик сыноо үчүн жетиштүү лентивирустук векторлорду сатып алуу 800 000 долларды түзүшү мүмкүн. NexCAR19 иштеп чыгуу компаниясынын окумуштуулары генди жеткирүүчү унааны өздөрү жаратып, чыгымдарды кескин кыскартышты. Кошумчалай кетсек, индиялык изилдөө тобу кымбат баалуу автоматташтырылган машиналарды колдонуудан качуу менен инженердик клеткаларды массалык түрдө өндүрүүнүн арзаныраак жолун тапты. Учурда NexCAR19 бир даанасы болжол менен 48 000 доллар турат, же анын америкалык кесиптешинин баасынын ондон бир бөлүгү. NexCAR19ну иштеп чыккан компаниянын жетекчисинин айтымында, келечекте буюмдун өздүк наркы дагы арзандашы күтүлүүдө.

Акыр-аягы, бул дарылоонун жакшыртылган коопсуздугу, башка FDA тарабынан бекитилген өнүмдөр менен салыштырганда, бейтаптардын көбү дарылоону алгандан кийин интенсивдүү терапия бөлүмүндө айыгып кетүүнүн кереги жок экендигин билдирет, бул пациенттердин чыгымдарын андан ары кыскартат.

Мумбайдагы Тата мемориалдык борборунун медициналык онкологу Хасмух Джейн Америкалык Гематология Коомунун (ASH) 2023 жылдык жыйынында NexCAR19 1-фазасы жана 2-фазасы сыноолорунун биргелешкен маалыматтарын талдоо билдирди.
1-фаза сыноо (n = 10) рецидивдүү / рефрактордук диффузиялык чоң В-клеткалык лимфомасы (r/r DLBCL), трансформациялоочу фолликулярдык лимфома (tFLBCL) менен ооруган бейтаптарда 1 × 107ден 5 × 109 CAR Т-клетка дозаларынын коопсуздугун текшерүү үчүн иштелип чыккан бир борбордук сыноо болгон. 2-фаза сыноосу (n=50) r/r B-клеткасынын залалдуу оорулары, анын ичинде агрессивдүү жана оккультивдүү B-клеткалык лимфомалары жана курч лимфобластикалык лейкоздору бар ≥15 жаштагы бейтаптарды камтыган бир колдуу, көп борборлуу изилдөө болгон. Бейтаптарга fludarabine плюс cyclophosphamide алгандан эки күндөн кийин NexCAR19 берилди. Максаттуу доза ≥5 × 107 / кг CAR Т клеткалары болгон. Негизги акыркы чекит объективдүү жооп ылдамдыгы (ORR) жана экинчилик акыркы чекиттер жооптун узактыгын, жагымсыз окуяларды, прогрессиясыз жашоону (PFS) жана жалпы жашоону (OS) камтыйт.
Жалпысынан 47 бейтап NexCAR19 менен дарыланган, алардын 43ү максаттуу дозаны алышкан. Жалпысынан 33/43 (78%) бейтап 28 күндүк инфузиядан кийинки баа берүүнү аяктады. ORR 70% (23/33) түздү, анын ичинен 58% (19/33) толук жоопко (CR) жетишти. Лимфома когортунда ORR 71% (17/24) жана CR 54% (13/24) болгон. Лейкемия когортунда CR көрсөткүчү 66%ды түздү (6/9, 5 учурда MRD-терс). Бааланган бейтаптар үчүн орточо байкоо убактысы 57 күн (21ден 453 күнгө чейин) болгон. 3 жана 12 айлык байкоодо бардык тогуз бейтаптар жана бейтаптардын төрттөн үчү ремиссияны сактап калышты.
Дарылоого байланыштуу өлүм болгон жок. Бейтаптардын эч биринде ICANS деңгээли болгон эмес. 22/33 (66%) бейтаптар CRS (61% 1/2 класс жана 6% 3/4 класс) иштеп чыгышкан. Белгилей кетсек, лимфома когортунда 3-класстан жогору эч кандай CRS болгон эмес. Бардык учурларда 3/4 даражадагы цитопения болгон. Нейтропениянын орточо узактыгы 7 күн болгон. 28-күнү 3/4 даражадагы нейтропения 11/33 пациентте (33%) жана 3/4 даражадагы тромбоцитопения 7/33 пациентте (21%) байкалган. Болгону 1 бейтап (3%) интенсивдүү терапия бөлүмүнө жаткырылган, 2 бейтап (6%) вазопрессордук колдоону талап кылган, 18 бейтап (55%) толумаб алган, медианасы 1 (1-4) жана 5 бейтап (15%) глюкокортикоиддерди алган. Калуунун орточо узактыгы 8 күн (7-19 күн) болгон.
Маалыматтардын бул комплекстүү талдоо NexCAR19 r / r B-клеткасынын залалдуу ооруларында жакшы эффективдүүлүккө жана коопсуздук профилине ээ экенин көрсөтүп турат. Анын эч кандай ICANS жок, цитопениянын узактыгы кыскараак жана 3/4 даражадагы CRS оорусу азыраак, бул аны CD19 CAR Т клетка терапиясынын эң коопсуз продуктуларынын бири кылат. Дары ар кандай ооруларда CAR T клетка терапиясын колдонуунун жеңилдигин жакшыртууга жардам берет.
ASH 2023, дагы бир автор 1/2 сынагында медициналык ресурстарды колдонуу жана NexCAR19 дарылоо менен байланышкан чыгымдар жөнүндө билдирди. Аймактык дисперстүү өндүрүш моделинде жылына 300 пациентке NexCAR19дун болжолдуу өндүрүштүк наркы бир пациентке болжол менен $15,000 түзөт. Академиялык ооруканада бир пациентке клиникалык башкаруунун орточо баасы (акыркы байкоого чейин) болжол менен 4400 долларды түзөт (лимфома үчүн 4000 доллар жана B-ALL үчүн 5565 доллар). Бул чыгымдардын 14 пайызга жакыны гана ооруканада жаткандарга туура келет.