жаңылыктар

Салыштырмалуу сейрек болсо да, лизосомалык сактоонун жалпы оорусу ар бир 5000 тирүү төрөлгөндөрдүн 1ин түзөт. Кошумчалай кетсек, 70ке жакын лизосомалык сактоо бузулууларынын 70%ы борбордук нерв системасына таасир этет. Бул бир гендик бузулуулар лизосомалык дисфункцияга алып келет, натыйжада зат алмашуунун туруксуздугу, сүт эмүүчүлөрдүн максаттуу белок рапамициндин дисрегуляциясы (мТОР, адатта сезгенүүнү токтотот), аутофагия жана нерв клеткаларынын өлүмү. Лизосомалык сактоо ооруларынын негизги патологиялык механизмдерин багытталган бир нече терапиялар бекитилген же иштелип чыгууда, анын ичинде фермент алмаштыруу терапиясы, субстратты азайтуу терапиясы, молекулярдык шаперон терапиясы, ген терапиясы, генди редакциялоо жана нейропротектордук терапия

Niemann-Pick оорусу түрү C NPC1 (95%) же NPC2 (5%) биаллелдик мутациялар менен шартталган лизосомалык сактоо клеткалык холестерол ташуу оору болуп саналат. Niemann-Pick оорусунун С түрүнүн симптомдору ымыркай кездеги тез, өлүмгө алып келген неврологиялык төмөндөөнү камтыйт, ал эми кеч жашы жете элек, жашы жете элек жана чоңдорго спленомегалия, супрануклеардык көз караштын шал оорусу жана мээче атаксиясы, дизартикуляция жана прогрессивдүү деменция кирет.

Журналдын бул санында Бремова-Эртл жана башкалар кош сокур, плацебо-контролдоочу, кроссовердик сынагынын натыйжалары жөнүндө отчет беришет. Сыноо мүмкүн neuroprotective агенти колдонулган, аминокислота аналогу N-acetyl-L-leucine (NALL), Niemann-Pick оору түрү C. Алар 60 симптоматикалык өспүрүм жана бойго жеткен бейтаптарды жумушка жана натыйжалары олуттуу жакшыртууну көрсөттү Axia Ssescale жалпы баллы (негизги акыркы чекити).

NALL жана n-acetyl-D-лейциндин рацемикасы болгон N-acetyl-DL-лейциндин (Танганил) клиникалык сыноолору негизинен тажрыйба менен шартталган: аракет механизми так түшүндүрүлгөн эмес. N-acetyl-dl-leucine 1950-жылдан бери курч баш айланууну дарылоо үчүн бекитилген; Жаныбарлардын моделдери дары медиалдык вестибулярдык нейрондордун ашыкча поляризациясын жана деполяризациясын калыбына келтирүү менен иштейт деп болжолдойт. Андан кийин, Strupp et al. кыска мөөнөттүү изилдөөнүн жыйынтыгын билдирди, анда алар ар кандай этиологиядагы дегенеративдик мээ атаксиясы бар 13 бейтапта симптомдордун жакшырганын байкашкан, натыйжалар дарыга кайрадан кызыгууну арттырган.

N-acetyl-DL-leucine нерв функциясын жакшыртуучу механизм азырынча ачык-айкын эмес, бирок чычкандардын эки моделиндеги табылгалар, бири Ниман-Пик оорусунун C түрү жана экинчиси GM2 ганглиозиддик сактагычтын бузулушу Variant O (Sandhoff оорусу), дагы бир нейродегенеративдик лизосома оорусу, NALLга кайрылууга түрткү берди. Тактап айтканда, n-acetyl-DL-leucine же NALL (L-энантиомерлери) менен дарыланган Npc1-/- чычкандардын жашоосу жакшырды, ал эми n-acetyl-D-leucine (D-энантиомерлери) менен дарыланган чычкандардын жашоосу жакшырган жок, бул NALL препараттын активдүү түрү экенин көрсөтүп турат. GM2 ganglioside сактоо бузулуу Variant O (Hexb-/-) окшош изилдөөдө, n-acetyl-DL-leucine чычкандардын өмүрүнүн жөнөкөй, бирок олуттуу узартуу алып келди.

n-acetyl-DL-лейциндин аракет механизмин изилдөө үчүн, изилдөөчүлөр мутант жаныбарлардын мээ ткандарындагы метаболиттерди өлчөө аркылуу лейциндин зат алмашуу жолун изилдешкен. GM2 ганглиозиддик сактагычтын бузулушунун O вариантынын моделинде n-acetyl-DL-лейцин глюкоза менен глутаматтын метаболизмин нормалдаштырат, аутофагияны жогорулатат жана супероксид дисмутазасынын деңгээлин жогорулатат (активдүү кычкылтек тазалоочу). Niemann-Pick оорусунун С моделинде глюкоза жана антиоксиданттык метаболизмдеги өзгөрүүлөр жана митохондриялык энергия алмашуунун жакшыруусу байкалган. L-лейцин күчтүү mTOR активатору болсо да, чычкан моделдеринде n-acetyl-DL-лейцин же анын энантиомерлери менен дарылоодон кийин mTOR деңгээлинде же фосфорланууда эч кандай өзгөрүү болгон эмес.

NALLдын нейропротектордук таасири мээнин жаракатынан улам кортикалдык соккунун чычкан моделинде байкалган. Бул таасирлерге нейроинфламатордук маркерлерди төмөндөтүү, кортикалдык клеткалардын өлүмүн азайтуу жана аутофагия агымын жакшыртуу кирет. NALL дарылоодон кийин, жабыркаган чычкандардын кыймылдаткыч жана когнитивдик функциялары калыбына келтирилип, зыяндын көлөмү кыскарган.

Борбордук нерв системасынын сезгенүү реакциясы көпчүлүк нейродегенеративдик лизосомалык сактоо бузулууларынын өзгөчөлүгү болуп саналат. Нейросезгенүүнү NALL дарылоо менен азайтуу мүмкүн болсо, көптөгөн нейродегенеративдик лизосомалык сактоо бузулууларынын клиникалык симптомдору жакшыртылышы мүмкүн. Бул изилдөө көрсөткөндөй, NALL дагы лизосомалык сактоо оорусу үчүн башка терапиялар менен синергетикага ээ болушу күтүлүүдө.

Көптөгөн лизосомалык сактоо бузулуулары да мээче атаксия менен байланышкан. GM2 ganglioside сактоо бузулуулары (Tay-Sachs оорусу жана Sandhoff оорусу) бар балдар жана чоңдор катышкан эл аралык изилдөөгө ылайык, NALL дарылоо кийин атаксия кыскарган жана жакшы мотор координациясын жакшырды. Бирок, чоң, көп борборлуу, кош сокур, рандомизацияланган, плацебо-контролдуу сыноо n-acetyl-DL-leucine аралаш (тукум кууган, тукум куучу эмес жана түшүнүксүз) мээче атаксия менен ооруган бейтаптарда клиникалык жактан натыйжалуу эмес экенин көрсөттү. Бул табылга натыйжалуулугун гана тукум куума мээче атаксия менен ооруган жана талданган иш-аракет менен байланышкан механизмдерин камтыган сыноолордо байкалышы мүмкүн экенин көрсөтүп турат. Мындан тышкары, NALL мээнин травматикалык жаракатына алып келиши мүмкүн болгон нейросезгенүүнү азайткандыктан, мээнин травматикалык жаракатын дарылоо үчүн NALL сыноолору каралышы мүмкүн.