жаңылыктар

Аралаш гиперлипидемия плазмадагы төмөн тыгыздыктагы липопротеиддердин (LDL) жана триглицериддерге бай липопротеиндердин деңгээлинин жогорулашы менен мүнөздөлөт, бул оорулуу калктын атеросклеротикалык жүрөк-кан тамыр ооруларынын рискин жогорулатат.
ANGPTL3 липопротеин липаза жана эндосепиазаны, ошондой эле боордун триглицериддерге бай липопротеиндерди кабыл алуусун токтотот. ANGPTL3 активдештирилбеген вариантынын алып жүрүүчүлөрүндө триглицериддердин, LDL холестеролунун, жогорку тыгыздыктагы липопротеиндердин (HDL) жана HDL эмес холестериндин деңгээли төмөн, ошондой эле атеросклеротикалык жүрөк-кан тамыр ооруларынын коркунучу төмөн болгон. zodasiran боордогу ANGPTL3 экспрессиясын бутага алган кичинекей кийлигишүүчү РНК (RNAi) дары.

Аралаш гиперлипидемия төмөн тыгыздыктагы липопротеиддердин (LDL-C) жана триглицериддерге бай липопротеиндеринин жогорулашын билдирет. Триглицериддерге бай липопротеиндер (анын ичинде хиломикрондор, өтө төмөн тыгыздыктагы липопротеиндер (VLDL) жана калдык холестерол) атеросклеротикалык оорунун өнүгүшүндө маанилүү роль ойнойт. Аралаш гиперлипидемиянын эффективдүү дарылоосу жок.
Бейтс триглицериддердин (TG) деңгээлин төмөндөтүү үчүн белгилүү, бирок кыскартуу чектелген. Ошол эле учурда, Бейтс (мисалы, эйкозапентаеной уксус кислотасы ж.б. сыяктуу) TG төмөндөтүүчү дарылар, калган холестериндин деңгээлинин жогорулашынан улам атеросклеротикалык оорунун пайда болуу коркунучуна олуттуу таасирин тийгизбейт. Мындан тышкары, буга чейин статиндерди алып жаткан бейтаптар боюнча мурунку изилдөөлөр айкалыштыруу TG төмөндөтүүчү дары жүрөк-кан тамыр окуялардын коркунучун азайтпайт экенин көрсөттү. Бул факторлор аралаш гиперлипидемияны дарылоону абдан кыйындатат.
ANGPTL3 (ангиопоэтин сымал протеин 3) липиддердин жана липопротеиндердин метаболизмин, анын ичинде TG жана жогорку тыгыздыктагы липопротеиндик холестеролду (HDL-C), липопротеин липазасын, эндосепиазаны жана төмөн тыгыздыктагы липопротеиндик липопротеинге көз каранды (LDL) липопротеиндик көз каранды липопротеиндерди тескөө жолу менен жөнгө салат. Бул ANGPTL3 инактивациялоо варианты липопротеиндик липазанын жана эндосепиазанын активдүүлүгүнүн жогорулашына алып келери аныкталды, бул өз кезегинде көпчүлүк учурларда плазмадагы липопротеиндердин төмөн деңгээлине алып келет, Аларга триглицериддерге бай липопротеиндер (б.а. Chylomikrons, калдык холестерол, VLDL, орто тыгыздыктагы LDLlipoteins) кирет, липопротеин (HDL), липопротеин (а) жана алардын холестерол компоненттери. Бул вариантты алып жүрүүчү гетерозиготалуу адамдардын атеросклероздук ооруга чалдыгуу коркунучу болжол менен 40% төмөндөйт жана эч кандай терс клиникалык фенотип табылган эмес. ANGPTL3 боордо көрсөтүлөт жана анын мРНКсына багытталган генди өчүрүү терапиялары, кичинекей интерференцияланган РНК (siRNA) дарылары катары белгилүү, гиперлипидемия үчүн келечектүү гибриддик дарылоо болуп саналат.
2024-жылдын 12-сентябрында New England Journal of Medicine (NEJM) ARCHES 2 изилдөөсүн жарыялап, siRNA дары zodasiran аралаш гиперлипидемия [1] менен ооруган бейтаптарда TG деңгээлин бир кыйла азайтканын ырастады. ARCHES-2 кош сокур, плацебо-контролдук, доза диапазонундагы чалгындоо фазасынын 2b сыноосу. Аралаш гиперлипидемиясы бар 204 бейтап (орозо кармаган TG деңгээли 150-499 мг/дл, LDL-C деңгээли ³70 мг/дл же HDL-C эмес деңгээли ³100 мг/дл) катталган. Алар zodasiran 50 мг тобуна, 100 мг тобуна, 200 мг тобуна жана плацебо контролдук тобуна бөлүнгөн. Бейтаптар 1 жана 12-жумада тери астына инъекцияларды алышкан жана 36-жумага чейин кийинки профилактиканы алышкан.
Негизги акыркы чекит 24-жумага чейин TG пайыздык өзгөрүүсү болгон. Изилдөө 24-жумада zodasiran тобунда TG деңгээли дозага көз каранды жол менен олуттуу кыскарганын аныктады (ар бир доза тобунда TG деңгээли плацебо тобуна салыштырмалуу 51, 57 жана 63 пайыздык пунктка кыскарган) (бардык comp0.ari үчүн P1<0. ANGPTL3 да тиешелүүлүгүнө жараша 54 пайыздык пунктка, 70 пайыздык пунктка жана 74 пайыздык пунктка төмөндөгөн. HDl-c эмес деңгээлдер 29 пайыздык пунктка, 29 пайыздык пунктка жана 36 пайыздык пунктка азайган, аполипопротеин В деңгээли 19 пайыздык пунктка, 15 пайыздык пунктка жана 22 пайыздык пунктка азайган, ал эми LDL-C деңгээли 16 пайыздык пунктка, 14 пайыздык пунктка жана 20 пайыздык пунктка төмөндөгөн. 24-жумада, zodasiran
200 мг топтогу бейтаптардын 88% орозо ТГ нормалдуу диапазонго түшүп калган.

1 жана 12-күндө кызыл жебелер zodasiran же плацебо башкарууну көрсөтүп турат.

Орозо кармаган TG деңгээли 24-жумада нормага чейин төмөндөгөн (150
мг/дл же андан аз)
Ар бир мамы бир бейтапты билдирет.

Изилдөө ошондой эле zotasiran бардык доза топтордо коопсуз экенин байкалган, бир гана 2 бейтаптар терс окуялардын (1 плацебо тобунда жана 1 100 мг zotasiran тобунда) изилдөөнү токтоткон. Зотасиран тобундагы бардык олуттуу жагымсыз окуялар изилдөөнүн аягында айыгып, плацебо тобунда бир өлүм болгон. тынчсыздандырган бир гана жагымсыз окуя 200 мг zotasiran тобунда HBA1c көбөйүшү, плацебо менен салыштырганда (24-жума [±SD], 0,38 ± 0,66% га каршы орточо өзгөрүү 0,38 ± 0,66% -0,03 ± 0,88% мурунку диабет менен ооруган бейтаптар). Кант диабети жок бейтаптар 0,12±0,19% каршы -0,03±0,19% түзгөн.
Атап айтканда, изилдөөгө катышкан дээрлик бардык бейтаптар (96%) статиндер менен (алардын 37%ы жогорку дозадагы статиндер), 1% протеинди айландыруучу фермент субтилизин 9 ингибитору (PCSK9i) жана 21% фибраттар менен дарыланып жатышты. Ошондуктан, азыркы шарттуу дарылоо режиминин негизинде zodasiran кошуу дагы келечекте аралаш гиперлипидемия дарылоо үчүн жаңы режимди камсыз кылат кыйла липид-төмөндөтүү натыйжаларга жетишти.
24-жумада, изилдөөдө 200 мг зотасирандын максималдуу дозасы плацебо менен салыштырганда калдык холестерол көлөмүн 34,4 мг/длге азайткан. Учурдагы моделдердин негизинде, бул кыскартуу негизги жүрөк терс окуяларды 20 пайызга азайтат деп күтүлүүдө. zodasiran бейтаптарда жүрөк-кан тамыр окуялардын коркунучун азайтуу үчүн бардык липопротеин компоненттери үчүн монотерапия катары колдонулушу мүмкүн. Мындан ары изилдөө атеросклероздук оорунун рискин төмөндөтүү үчүн бул дарынын потенциалын аныктоо үчүн зарыл.
NEJMде бир убакта жарыяланган 2b фазасы, кош сокур, рандомизацияланган, плацебо көзөмөлүндөгү MUIR изилдөөсү аралаш гиперлипидемияны дарылоо үчүн дагы бир siRNA препараты, plozasiran колдонулган [2]. plozasiran боордогу TG метаболизминин жөнгө салуучусу болгон APOC3, коддоочу аполипопротеин С3 (APOC3) генинин экспрессиясын азайтуу үчүн иштелип чыккан, ошону менен TG жана калдык холестерол көлөмүн азайтат. Изилдөөдө байкалган TG жана калдык холестерол деңгээлинин төмөндөшү ARCHES-2 изилдөөсүндө табылгандарга окшош болгон. Ошондуктан, аралаш гиперлипидемия менен ооруган бейтаптарда эки дары триглицериддерге бай липопротеиндердин жана калдык холестеролдун деңгээлин төмөндөтүүдө окшош эффекттерге ээ деп болжолдонууда.
Эки siRNA изилдөөлөрүнүн натыйжалары бул аралаш гиперлипидемияны дарылоонун жаңы варианттарын алып келе турган жана пациенттердин жүрөк-кан тамыр системасынын натыйжаларын жакшыртуучу дарылардын абдан келечектүү классы экенин көрсөтүп турат.