жаңылыктар

Онкология изилдөөлөрүндө прогрессивдүү жашоо (PFS) жана оорусуз жашоо (DFS) сыяктуу татаал жыйынтык чаралары жалпы жашоонун (OS) салттуу акыркы чекиттерин барган сайын алмаштырып жатат жана АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) жана Европанын Дары-дармек агенттиги (EMA) тарабынан дары-дармектерди бекитүү үчүн негизги сыноо негизи болуп калды. Бул чаралар клиникалык сыноонун натыйжалуулугун жакшыртат жана бир нече окуяларды (мисалы, шишиктин өсүшү, жаңы оору, өлүм ж.б.) бир убакытка чейин акыркы чекитке айкалыштыруу аркылуу чыгымдарды азайтат, бирок алар ошондой эле көйгөйлөрдү жаратат.

Шишикке каршы клиникалык сыноолордун акыркы чекиттериндеги өзгөрүүлөр

1970-жылдары, FDA рак дарыларды бекитүүдө объективдүү жооп ылдамдыгын (ORR) колдонгон. 1980-жылдары онкологиялык дарылар боюнча консультациялык комитет (ODAC) жана FDA жашоонун, жашоонун сапатынын, физикалык функциясынын жана шишикке байланыштуу симптомдордун жакшыруусу ORR корреляцияларына шайкеш келбей турганын моюнга алышкан. Онкологиялык клиникалык сыноолордо OS түз клиникалык пайданы өлчөө үчүн эң жакшы клиникалык чекит болуп саналат. Ошого карабастан, ORR рак дары тездетилген бекитүү карап жатканда жалпы альтернатива клиникалык акыркы чекит бойдон калууда. Отко чыдамдуу шишиктери бар бейтаптардагы бир колдук сыноолордо ORR да өзгөчө негизги клиникалык чекит катары каралат.

1990 жана 1999-жылдардын ортосунда, FDA тарабынан бекитилген рак дары сыноолордун 30 пайызы негизги клиникалык акыркы чекит катары OS колдонгон. Максаттуу терапиялар өнүккөн сайын, ракка каршы дарыларды баалоо үчүн колдонулган негизги клиникалык чекиттер да өзгөрдү. 2006-жылдан 2011-жылга чейин бул көрсөткүч 14,5 пайызга чейин кыскарган. Негизги акыркы чекит катары OS менен болгон клиникалык сыноолордун саны азайган сайын, PFS жана DFS сыяктуу курама акыркы чекиттерди колдонуу тез-тез болуп калды. Каржылоо жана убакыттын чектөөлөрү бул жылышты жаратууда, анткени OS PFS жана DFSге караганда узак сыноолорду жана көбүрөөк пациенттерди талап кылат. 2010-жылдан 2020-жылга чейин, онкология боюнча рандомизацияланган контролдонуучу сыноолордун (RCTS) 42% PFS алардын негизги акыркы чекити катары бар. 2008-2012-жылдар аралыгында FDA тарабынан бекитилген шишикке каршы дарылардын 67%ы альтернативдүү акыркы чекиттерге негизделген, алардын 31%ы PFS же DFSге негизделген. FDA азыр DFS жана PFS клиникалык артыкчылыктарын тааныйт жана аларды жөнгө салуучу жактырууну талап кылган сыноолордо негизги акыркы чекиттер катары колдонууга мүмкүндүк берет. FDA ошондой эле PFS жана башка альтернативалуу чекиттер олуттуу же өмүргө коркунуч туудурган оорулар үчүн дары-дармектерди бекитүүнү тездетүү үчүн колдонулушу мүмкүн деп жарыялады.

Акыркы чекиттер жаңы терапиялар иштелип чыкканда гана эмес, ошондой эле сүрөттөө жана лабораториялык текшерүү ыкмалары жакшырган сайын өнүгөт. Бул Бүткүл дүйнөлүк саламаттыкты сактоо уюмунун (ВОЗ) критерийлерин катуу шишиктерде эффективдүүлүктү баалоо үчүн RECIST критерийлери менен алмаштырылышы менен далилдеп турат (RECIST). Клиниктердин шишиги жөнүндө көбүрөөк билген сайын, бир жолу туруктуу деп эсептелген бейтаптарда келечекте микрометастаздар табылышы мүмкүн. Келечекте, кээ бир акыркы чекиттер колдонулбай калышы мүмкүн жана жаңы акыркы чекиттер дары-дармекке уруксат берүүнү тездетүү үчүн пайда болушу мүмкүн. Иммунотерапиянын өсүшү, мисалы, irRECIST жана iRECIST сыяктуу жаңы баалоо колдонмолорун иштеп чыгууга алып келди.

Композиттик акыркы чекитке сереп салуу

Композиттик акыркы чекиттер клиникалык изилдөөлөрдө, өзгөчө онкологияда жана кардиологияда кеңири колдонулат. Композиттик акыркы чекиттер окуялардын санын көбөйтүү, талап кылынган үлгү көлөмүн, байкоо жүргүзүү убактысын жана каржылоону кыскартуу менен статистикалык күчтү жакшыртат.
Кардиологияда эң кеңири колдонулган композиттик акыркы чекит негизги терс жүрөк-кан тамыр окуялары (MACE) болуп саналат. Онкологияда PFS жана DFS көбүнчө жалпы жашоо үчүн прокси катары колдонулат (OS). PFS рандомизациядан оорунун өнүгүшүнө же өлүмгө чейинки убакыт катары аныкталат. Катуу шишиктин прогресси адатта RECIST 1.1 көрсөтмөлөрүнө ылайык аныкталат, анын ичинде жаңы жаралардын болушу жана максаттуу жаралардын чоңоюшу. Окуясыз жашоо (EFS), DFS жана рецидивсиз жашоо (RFS) да жалпы курама акыркы чекиттер болуп саналат. EFS неоадъюванттык терапиянын сыноолорунда колдонулат, ал эми DFS жардамчы терапиянын клиникалык изилдөөлөрүндө колдонулат.

Татаал акыркы чекиттерге ар кандай терапияларда ар кандай таасирлер

Бир гана татаал натыйжаларды билдирүү дарылоо эффектиси ар бир компоненттин окуясына тиешелүү деп божомолдоого алып келиши мүмкүн, бул сөзсүз түрдө туура эмес. Курамдуу акыркы чекиттерди колдонуудагы негизги божомол, дарылоо компоненттерди ушундай эле жол менен өзгөртөт. Бирок, шишиктин негизги өсүшү, метастаз жана өлүм сыяктуу өзгөрмөлөргө антитумор терапиясынын таасири кээде карама-каршы багытта болот. Мисалы, өтө уулуу дары шишиктин жайылышын азайтат, бирок өлүмдү көбөйтөт. Бул BELLINI сынагында рецидив/рефрактордук көп миелома менен ооруган бейтаптар боюнча болгон, анда PFS жакшырган, бирок дарылоого байланыштуу инфекциянын деңгээли жогору болгондуктан OS төмөн болгон.

Кошумчалай кетсек, клиникага чейинки маалыматтар бар, химиотерапияны негизги шишикти кичирейтүү үчүн колдонуу кээ бир учурларда алыскы жайылууну тездетет, анткени химиотерапия метастаздарды козгоо ыктымалдыгы жогору болгон өзөк клеткаларын тандайт. Багыттуулук гипотезасы PFS, EFS жана DFSдин кээ бир аныктамаларында болгондой, курама акыркы чекитте көп сандагы окуялар болгондо кармалышы күмөн. Мисалы, аллогендик гемопоэтикалык сөңгөк клеткаларды трансплантациялоо терапиясы сыноолору көбүнчө өлүмдү, рактын кайталанышын жана GVHD акысыз RFS (GRFS) катары белгилүү болгон трансплант-каршы хост оорусун (GVHD) камтыган курама акыркы чекти колдонушат. GVHD оорусун азайткан терапия рактын кайталануу ылдамдыгын жогорулатат жана тескерисинче. Бул учурда, GVHD жана рецидив көрсөткүчтөрү дарылоонун тобокелдик-пайда катышын так өлчөө үчүн өзүнчө талданууга тийиш.

Татаал натыйжалар үчүн ар кандай окуялардын ылдамдыгын күнүмдүк отчеттуулук ар бир компонентке дарылоонун таасири бирдей багытта болушун камсыз кылат; Кандайдыр бир “сапаттык гетерогендүүлүк” (б.а. багыттуулугу боюнча айырмачылыктар) курама акыркы чекиттерди эффективдүү эмес колдонууга алып келет.

EMA "ар бир окуяга дарылоонун таасирин изилдөө үчүн сыпаттама жыйынды таблицаларын колдонуу менен айрым окуялардын түрлөрүн жекече талдоону жана ылайыктуу учурда атаандаштык тобокелдигин талдоону" сунуштайт. Бирок, көптөгөн изилдөөлөрдүн статистикалык күчү жетишсиз болгондуктан, курама жыйынтыктардагы компоненттик окуялардагы олуттуу айырмачылыктар аныкталган жок.

Композиттик акыркы чекиттерди билдирүүдө айкындуулуктун жоктугу

Кардиологиялык сыноолордо, MACE курама акыркы чекити менен бирге ар бир компоненттин (мисалы, инсульт, миокард инфаркты, ооруканага жаткыруу жана өлүм) оорусун камсыз кылуу жалпы практика болуп саналат. Бирок, онкологиялык клиникалык сыноолордо PFS жана башка курама акыркы чекиттер үчүн бул критерий колдонулбайт. акыркы чекит катары PFS колдонулган беш мыкты онкологиялык журналдарда жарыяланган 10 акыркы изилдөөлөрдүн талдоо үч гана (6%) оорунун прогрессивдүү өлүмдөрдү жана окуяларды билдирди; Бир гана изилдөө жергиликтүү прогрессия менен алыскы метастазды айырмалаган. Мындан тышкары, бир изилдөө жергиликтүү жана алыскы прогрессияны айырмалап, бирок оорунун өнүгүшүнө чейин каза болгондордун санын берген эмес.

Кардиология жана онкологиядагы композиттик чекиттер үчүн отчеттуулук стандарттарындагы айырмачылыктардын себептери түшүнүксүз. Мүмкүнчүлүктөрдүн бири, PFS жана DFS сыяктуу курама акыркы чекиттер натыйжалуулуктун көрсөткүчтөрү болуп саналат. MACE коопсуздуктун натыйжаларынан келип чыккан жана биринчи жолу перкутандык коронардык кийлигишүүнүн татаалдыктарын изилдөөдө колдонулган. Көзөмөлдөөчү органдар коопсуздуктун натыйжаларын билдирүүдө жогорку стандарттарга ээ, ошондуктан клиникалык сыноолордо жагымсыз окуялардын деталдуу документациясына муктаждык бар. MACE эффективдүүлүктүн акыркы чекити катары кеңири колдонулганда, ар бир окуянын көлөмүн берүү кадимки практика болуп калышы мүмкүн. Ар кандай отчеттуулук стандарттарынын дагы бир себеби, PFS окшош окуялардын жыйындысы катары каралат, ал эми MACE өзүнчө окуялардын жыйындысы катары каралат (мисалы, инсульт менен миокард инфаркты). Бирок, шишиктин негизги өсүшү жана алыскы метастаздар, айрыкча, клиникалык таасири жагынан бир кыйла айырмаланат. Бул түшүндүрмөлөрдүн баары болжолдуу, бирок алардын бири да толук эмес отчетту актабайт. Композиттик акыркы чекиттерди колдонгон онкологиялык сыноолор үчүн, өзгөчө, композиттик акыркы чекит негизги акыркы чекит болуп саналганда же жөнгө салуу максаттары үчүн колдонулганда жана курама акыркы чекит экинчилик акыркы чекит катары болгондо, компоненттердин окуясынын ачык отчету нормага айланышы керек.